真菌感染多久能好(肺部感染真菌能治好吗)

来源:重症医学

目的

重点介绍了侵袭性真菌病(IFD)患者抗真菌治疗的最新研究。

最近对…的发现

大量已发表的数据表明，在某种程度上，抗真菌治疗对IFD患者没有额外的临床益处。此外，长期使用抗真菌药物可能与药物毒副作用风险增加有关，也可能导致抗真菌药物产生耐药性或增加不必要的医疗费用。最近的数据表明，在充分的初始抗真菌治疗和充分控制传染源的条件下，应考虑一种新的分层方法，该方法结合临床判断、生物标志物和微生物根除，作为目前全球采用的“一刀切”治疗时间的替代方案。

摘要

抗真菌治疗的最佳持续时间仍然是一个尚未解决的问题，它取决于许多关键因素，包括宿主、病原菌和微生物的根除、初始抗真菌治疗的适应和传染源的及时控制。一般来说，许多侵袭性念珠菌病患者可以接受2周的抗真菌治疗。侵袭性曲霉病患者通常需要更长的抗真菌持续时间(6周或更长)。

序

在过去的几年中，特别强调IFD的早期管理，以进行充分的抗真菌治疗，主要是确保使用最佳抗菌谱、剂量和时间的药物。相反，决定大多数患者抗真菌暴露的抗真菌治疗的总时间更少。值得注意的是，这一被遗忘的方面导致即使在具有长期抗真菌治疗经验的管理中心，也有高达45%的处方在疗程方面存在不足，或者持续超过抗真菌治疗的国际推荐指南(甚至超过2或3周)。

最佳抗真菌治疗时间是最重要的，原因有几个:1。在实施抗真菌药物后，在某种程度上没有额外的临床益处。2.副作用和毒性通常与抗真菌药物使用的总时间有关。3.耐药性的出现和医疗费用的不合理增加是避免使用不必要的长疗程抗真菌药物的另外两个迫切原因。

在这里，我们分析患者中最常见的侵袭性真菌感染:侵袭性念珠菌病和侵袭性曲霉病。回顾有关抗真菌治疗适当持续时间的最新信息。

决定抗真菌治疗持续时间的关键因素

理论上，抗真菌治疗的最佳持续时间应与达到最大效果所需的暴露时间相对应，同时减少副作用和不必要的费用。尽管很难确定患者的最佳持续时间，但还是有一些因素需要考虑。首先，明确只有侵袭性念珠藻属感染的患者才会受益于抗真菌治疗。虽然这是众所周知的，但许多住院患者接受经验性抗真菌治疗，因为害怕感染可能威胁他们的生命。虽然经验性方法可以在感染性休克和有念珠藻属感染高危因素的重症患者中得到证明，但在临床反应、培养等感染指标无阴性的情况下，抗真菌治疗不应超过3-5天。

一旦诊断为侵袭性念珠菌病，抗真菌活性的最佳持续时间将受到以下因素的影响:根除宿主、病原菌和微生物、适应初始抗真菌治疗和及时控制传染源。

患者的潜在疾病和感染易感性可能是决定侵袭性念珠菌病患者抗真菌治疗适当持续时间的重要因素。例如，与免疫功能正常的宿主相比，慢性中性粒细胞减少的血液病患者需要更长的持续时间，因为这与更少的并发症和复发有关。此外，病原体的特性，如菌株(白色念珠菌或耳念珠菌和截瘫念珠菌)、毒力、敏感性、生物膜形成能力和接种量可能决定宿主对治疗的反应，从而影响抗真菌治疗的持续时间。

抗真菌治疗的持续时间也会受到治疗因素的影响，包括初始抗真菌药物的类型、剂量、给药途径和抗真菌作用机制。例如，具有广谱活性的杀菌剂棘白菌素用于初期抗真菌治疗，较之唑类药物疗效更高，最终成为疗程较短的首选药物。

充分的源头控制的目标是迅速减少感染部位的接种细菌，降低感染传播的风险。传染源控制包括控制侵袭性感染(如清创、器械取出、腔室减压)和恢复感染部位最佳功能的所有措施。充分控制感染源已被证明是微生物根除和预后的主要决定因素，这比早期充分的抗真菌治疗更重要。它不应该被认为是唯一的抗真菌治疗“覆盖”。在这方面，阿涅利等人在最近的一项回顾性研究中调查了成人持续念珠菌感染的原因。发现与持续感染相关的唯一独立因素(从同一念珠菌的首次血培养开始，连续血培养至少5天)将具有先前未控制的感染源，如血栓性静脉炎或心内膜炎。因此，控制传染源的措施越无效，抗真菌治疗的时间就越长。

侵袭性念珠菌病的适当治疗时间

侵袭性念珠菌病的最佳抗真菌治疗仍不清楚。目前还没有专门针对这个问题的随机对照试验(RCT)。对于念珠菌病，欧洲临床微生物感染性疾病学会(ESCMID)和美国感染性疾病学会(IDSA)的指南建议在血液中未检测到念珠菌转移后至少2周内进行抗真菌治疗。这一建议主要是基于几项研究的结果，在这些研究中，这一规则得到了成功和普遍的应用。此外，指南还认为并发症的高发生率和复发与念珠菌血流感染(BSI)有关。

对于转移性念珠菌病或其他类型的侵袭性念珠菌病(如腹腔内念珠菌病、感染性心内膜炎或肝性念珠菌病)，推荐的抗真菌治疗时间非常广泛，从两周到终身治疗不等，这取决于感染类型、临床反应和对传染源的合理控制。

侵袭性念珠菌病患者治疗时间的优化策略

近年来，许多研究表明，对于腹部感染、呼吸机相关性肺炎或血流感染的危重住院患者，个体化抗生素治疗是安全的。考虑到细菌性疾病的大趋势，我们认为可能是时候考虑对IFD患者进行个体化治疗了。因此，结合临床判断、生物标志物和微生物根除的新分层方法应被确定为目前世界范围内使用的“一刀切”疗法的替代方案。

据我们所知，支持侵袭性念珠菌病个体化治疗的主要证据来自于20多年前Fichtenbaum等人进行的一项初步研究。在本研究中，作者设计了一种根据随访阳性血培养区分念珠菌病患者的策略:记录阳性血培养1天以内的患者接受两性霉素B短期治疗(5 ~ 7天；与培养阳性1天以上的患者相比，接受两性霉素B治疗的患者所需时间更长(14~ 21天；组)。皮下注射组临床治愈率为93%(无复发；中位随访时间为272天)，而PC组为83%(1例复发，4.2%)。虽然这一概念在未来几年还没有得到前瞻性的验证，但这项初步研究的结果表明，念珠菌患者可以根据血培养阳性的持续时间采取个体化治疗。

最近，1，3-葡萄糖(BDG)或T2-念珠菌磁共振成像(T2MR)也被认为是一个有用的工具，以确定患者短期或长期治疗的抗真菌药物。在最近的一项回顾性队列研究中，Agnelli等人提出了一种有趣的潜在方法来确定抗真菌治疗的持续时间。在这项研究中，超过17.6%的成人念珠菌病患者在其念珠菌病期间BDGs持续阴性。与至少一名BDG阳性患者相比，BDG阴性患者不太可能出现三组念珠菌血培养阳性(15.4%/ 45.1%，P=0.005)，且无严重临床表现[Pitt评分中位数:0 (0，1)/1 (0，2)，P 0.039]。尽管两组患者都接受了适当的治疗(96.2%/93.4%，P=0.599)，但在首次随访血培养中，BDG阴性患者的微生物清除率更高(92.3%/ 69.7%，P=0.005)，念珠菌引起的并发症更少(7.7%/33.6%)。P=0.004)，住院天数更短[34 (18，55)/51 (35，91)，P = 0.003]。通过这项研究，作者推测持续的BDGs阳性可能是成人念珠菌病预后良好的潜在标志，并可能提示轻度或暂时性念珠菌病。因此，他们认为连续BDG阴性可能是确定哪些患者受益于更短的抗真菌治疗时间的更好方法。虽然这种方法特别有趣，但需要进一步的前瞻性研究来证实这一假设。

在另一项多中心前瞻性研究中，随访T2MR与血培养或BDG在预测谁可能需要更长时间治疗BSI并发念珠菌感染(当念珠菌感染引起的败血症转移或患者死亡的原因被定义为“复杂”)中的作用进行了比较。这项研究包括27名患者，其中9名(30%)患有复杂的念珠菌病。血培养持续阳性，T2MR和BDG对复杂念珠菌病的预测敏感性分别为44.4%、100%和100%，特异性分别为76.1%、76.1%和38.9%。阳性预测值分别为44.4%，64.2%，40.9%，阴性预测值分别为76.1%，100%，100%。在多变量分析中，T2MR呈阳性，患念珠菌病的风险增加了近37倍。作者得出结论，与血培养或BDG相比，T2MR可能是复杂感染的良好标志，它可以潜在地解释念珠菌患者抗真菌治疗的时间。然而，对于这种方法，在改变目前的临床实践之前，需要未来的前瞻性RCT研究。表1总结了需要优化侵袭性念珠菌病患者抗真菌治疗时间的研究的简要观点。

侵袭性曲霉病的适当治疗时间

根据IDSA2016侵袭性肺曲霉病的治疗(IP红豆博客A)，作为最常见的侵袭性曲霉病，至少要持续6-12周，这取决于发病部位、免疫抑制的持续时间和程度以及病情的改善情况。这一提议是有力的，但它仍然基于低质量的证据。更具体地说，在评估伏立康唑和脱氧胆酸脂质体两性霉素B治疗血液病或接受造血干细胞移植患者的疗效的RCT研究中，最终在接受唑类药物的患者中显示出更好的疗效和更高的生存率，伏立康唑治疗的中位时间为77天(11周)。在另一项RCT中，证实了伏立康唑与依沙芬康唑相比的非劣效性，其最大允许治疗时间为84天(12周)。头孢康唑和伏立康唑的中位治疗时间分别为45天和47天(两组均为6-7周)。欧洲ESCMID指南与IDSA指南相似，欧洲呼吸学会建议治疗持续时间应取决于患者的免疫状态及其对治疗的反应。随着我们进入个性化医疗时代，基于疾病改善/进展的实验室和放射学标记表明，我们的努力应更多地集中在IPA治疗时间的个体化上。在这方面，计算机断层扫描(CT)的连续评估已被广泛使用，病变的改善被认为是改善的指征(尽管应考虑到随着中性粒细胞减少患者粒细胞的恢复，病变可能会增加)。值得注意的是，CT检查的频率并不规范，但从个体化医疗的角度来看，这并不是一件坏事。事实上，考虑到特定患者的后续ct扫描中影像学病灶的改善速度，影像学随访也可能是个体化的。然而，一个主要的限制是血液病患者常见的典型肺部病变(如晕征、新月征空空洞)在非中性粒细胞减少症和侵袭性曲霉病的危重患者中并不常见。此外，该人群中非特异性疾病由其他伴随感染或非感染过程引起的情况并不少见，这可能会妨碍对疾病进展和治疗反应的评估。

至于实验室预后标记物，血清半乳甘露聚糖(GM)试验已被提议作为评估治疗反应的可能方法，但它们仍然缺乏验证。另一个问题是，GM在非中性粒细胞减少的重症IPA患者中常常是阴性的。此外，GM试验对重症患者IPA诊断的敏感性往往不到50%，但对可能患有流感的IPA患者，据报道其敏感性高达78%。GM试验在非中性粒细胞减少人群中的敏感性，支气管肺泡灌洗液高于血清，但其在监测治疗反应中的作用尚不明确。此外，BDG缺乏对IPA危重患者的特异性。

当评估影像学和实验室指标对IPA治疗时间的影响时，另一个重要的限制是缺乏重症监护病房中非中性粒细胞缺乏的侵袭性曲霉病患者的标准化定义。事实上，虽然AspICU算法在增加呼吸培养阳性的ICU患者IPA检出方面取得了重要进展，但在降低ICU研究中IPA定义的通用性方面仍需进一步努力。因为，相反，这可能会混淆指导治疗时间的一系列成像或生物标记测量的评估。值得注意的是，在EORTC和MSGERC的最新版IFD定义中，并没有包括ICU患者“可能的”IPA的定义。红豆博客这是由于在这个特殊群体中对可能的疾病诊断缺乏确定性。EORTC/MSGERC倡议在制定ICU定义过程中遇到的困难仍然是促进其他项目设计的重要和建设性基础，以具体解决正在进行的IFD ICU标准化定义(FUNDICU倡议)的发展。最后，对于气管支气管曲霉病，除IPA外的侵袭性曲霉病推荐抗真菌治疗持续时间至少为3个月(或直至完全消退)，而对于其他形式的侵袭性曲霉病，除了疗效的个体化评估外，没有其他建议，部分病例还采用终身抑制治疗。

一般来说，危重患者中的侵袭性曲霉病患者与侵袭性念珠菌病患者相似，当然也需要个性化的治疗时间。然而，为了最大限度地提高疗效和降低毒性(即在所有合适的情况下)，仍然需要更好地了解治疗期间的成像和生物标记物动态，以及它们与ICU患者良好反应的相关性。此外，不仅需要进一步研究GM和BDG的预后作用，还需要进一步研究序列定量曲霉聚合酶链反应等分子方法的预后作用。非常重要的是，所有这些都不能与侵袭性曲霉病的正确标准相区分，而侵袭性曲霉病的正确标准是指导ICU患者侵袭性曲霉病治疗的适当的、可比较的研究的基础。表2简要总结了需要优化非中性粒细胞减少症的侵袭性曲霉病危重患者的抗真菌治疗时间。

总结:

总之，我们试图评估目前可用的证据，以及关于IFD患者的抗真菌治疗时间是否足够的现有证据。根据目前相关研究的数据，对于侵袭性念珠菌病的感染(例如无转移性并发症的念珠菌病或源头控制充分的腹腔内念珠菌病)，2周治疗似乎对大多数患者有效。对于并发念珠菌病、感染性心内膜炎和侵袭性曲霉病的患者，长期抗真菌治疗(至少6周)是合适的。患者的临床和微生物学反应是重要的参数，在决定停止治疗前应始终予以考虑。

我们预计，在未来几年内，将会更加关注结合微生物学和临床标准的有效策略的需求，以确定针对不同类型IFDs患者的抗真菌药物治疗的最短可能疗程。

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