雷帕霉素能不能长期服用和注意事项（雷帕霉素副作用）

网上有很多关于雷帕霉素能不能长期服用和注意事项的知识，也有很多人为大家解答关于雷帕霉素副作用的问题，今天小编为大家整理了关于这方面的知识，让我们一起来看下吧!

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一、雷帕霉素能不能长期服用和注意事项

二、免疫抑制剂的主要免疫抑制剂

三、雷帕霉素 的资料

一、雷帕霉素能不能长期服用和注意事项

雷帕霉素干扰免疫系统的副作用，使服用该药物的人容易受到感染迅速增加的风险。实验中老鼠可以处于无菌环境，而人不行。此外，雷帕霉素有增加病毒感染概率和诱发癌症的可能，而且要经过穿本、放手等11种“改良”后才能被人类使用。广东省人民医院心内科主任医师金立军也表示：“雷帕霉素在医疗方面的用途非常广泛，比如疏通血管，但如果被健康的人使用，可能会导致贫血等疾病。”

从动物实验到临床实验还有很长的路要走，因为按照过去的惯例，动物实验数据对人体的反应往往是不稳定的，高达90%的动物实验对人是不安全的。这样，克服雷帕霉素的副作用、研发新药、回答360个问题并通过临床试验、上市，至少需要10年时间。

剂量也是个问题。雷帕霉素用于人类医疗的剂量通常为每天2毫克至5毫克，而用于实验小鼠的剂量则高达每天每公斤体重2.24毫克。为了维持治疗血液水平，需要大量的雷帕霉素。例如，对于一个50公斤的人，每天需要100毫克的剂量来维持实验中延长生命的功效。现在，雷帕霉素在美国市场被编织成盾牌。

而且，正如英国《每力历受长啊减军济肥日邮报》中评论的那样，可能是频繁给鸡服用药物可以使人长寿，但未必能使人免于老年时遭受视力下降、听力下降甚至痴呆的痛苦。

二、免疫抑制剂的主要免疫抑制剂

(他克莫司，FK506)他克莫司(FK506)是一种从土壤真菌中提取的大环内酯类抗生素，具有很强的免疫抑制特性。其药物强度是环孢素A的10-100倍，在各种器官移植中预防排斥反应的效果优于环孢素。1984年，藤泽从日本大阪筑波分离出筑波链霉菌。通过发酵纯化和分离他克莫司。1989年，美国匹兹堡大学Starzl器官移植中心首次将百忧解投入临床试验。1993年在日本被列为Prograf。1995年获得FDA批准后，在多个国家正式使用。目前，百忧解已广泛应用于肝脏、胰腺、肾脏、心脏、肺等实体器官的移植。根据美国匹兹堡大学的报告，在环孢素无效的抢救治疗中，肝移植患者FK506的成功率为87%，而肾移植患者为74%。自1999年在中国上市以来，截至目前，累计使用该产品的移植患者超过5000例，几乎每个移植中心和单位都使用过百忧解产品。2002年，全国医院用药金额为3.4亿元，占整个免疫抑制剂的5.44%。2003年为5.4亿元，占整个免疫抑制剂的8.17%。该品种在中国最畅销药物中排名第70位，在免疫抑制剂中排名第4位。但由于其价格昂贵，大多数患者经济上负担不起，限制了其应用。值得注意的是，安徽金蟾药业独家生产的华蟾素就是这类产品之一。是治疗乙肝、抗肿瘤的纯中药制剂，已在北京、上海、广州的大医院广泛使用。全球使用百忧解的移植患者逐年快速增加，1997年3月约2.2万人，1998年12月5万人，1999年12月6.8万人，2000年12月9.3万人，2001年12月12万人。截至2002年底，超过90%的肝移植患者、超过60%的肾移植患者和超过90%的胰肾联合移植患者服用了普罗醇。截至去年年底，全球有超过15万名移植患者在使用百忧解产品。FK506临床使用才十几年，时间短。所以有些方面(药理毒理)研究的不充分。FK506的主要副作用是肾毒性、神经毒性和对循环系统、消化系统、呼吸系统和心血管系统功能的影响。他克莫司可诱发糖尿病(概率约为10% ~ 30%)，严重者可引起酮症酸中毒。FK506相关高血压的发生率明显低于环孢素a。与FK506和CsA相比，雷帕霉素是一种新的免疫抑制剂，它与钙调素没有相互作用，被认为对血压没有影响。大环脂类免疫抑制剂(包括FK506和雷帕霉素等。)既可内服，也可外用，主要用于某些皮肤病如特应性皮炎、银屑病、扁平苔藓、接触性皮炎、斑秃等。另外，《关节炎和风湿病》杂志(Arthur Rheum 200348:3328-3337)12月发表的一份报告称，单独使用2或3mg/天的免疫抑制剂他克莫司治疗活动期类风湿性关节炎(RA)似乎是安全有效的，但通常剂量越高，改善越大。(雷帕霉素、西罗莫司、雷帕霉素、雷帕鸣、雷帕、RPM、西罗莫司)雷帕霉素是一种亲脂性三烯含氮大环内酯类抗生素免疫抑制剂，由1975年从加拿大Easler岛土壤样品中分离的链霉菌产生，是实体器官移植排斥反应的免疫抑制剂。雷帕霉素的结构与他克莫司相似，但作用机制不同。雷帕霉素和他克莫司之间的相互作用尚未被彻底研究。Morris等于1989年首次将其用于抗移植排斥反应，发现其对外周血单核细胞的有效抗增殖作用比环孢素(C17A)强50 ~ 500倍，其肾毒性低于环孢素和他克莫司。1999年应用于临床。

从目前的临床应用来看，RAPA有很好的抗排斥作用，与免疫抑制剂如环孢素A(CsA)、FK506有很好的协同作用。是一种疗效好、毒性低、无肾毒性的新型免疫抑制剂。CsA和FK506与药物性肾功能损害有关，特别是在移植肾功能恢复延迟的过程中，治疗中应尽量避免肾毒性药物。迄今为止，尚未发现RAPA有明显的肾毒性。RAPA、CsA、FK506、MMF等联合应用具有良好的协同作用，其优点在于减少治疗方案中各种免疫抑制剂的用量，减少免疫抑制剂的副作用，增强免疫抑制的效果。RAPA有类似FK506的副作用。在大量的临床试验中发现，其副作用具有剂量依赖性和可逆性。治疗剂量的RAPA未发现有明显的肾毒性和牙龈增生。主要副作用包括头痛、恶心、头晕、流鼻血和关节痛。SDZ拉德是雷帕霉素的衍生物。在SDZ拉德的第40位有一个羟乙基链，可以增强分子的极性，从而提高口服生物利用度。SDZ拉德可以与CsA同时给药，因为它的半衰期比西罗莫司短。三期试验将其与CsA、激素和右美沙芬组成的标准方案进行对比，取得了一定进展。(霉酚酸酯，MMF，RS-61443)霉酚酸酯是一种由青霉属产生的抗代谢霉酚酸半化合物，由美国Syntex公司的Nelson合成，商品名为Cellcept。这种药的有效成分是霉酚酸(MPA)，霉酚酸酯是霉酚酸的2-乙酯衍生物，具有很强的免疫抑制作用。(咪唑立宾，MZ，bredinin，Bredinin)咪唑是日本旭化成从土壤霉菌Eupenicil-liumbrefeldianum的培养滤液中获得的咪唑抗生素。作为一种免疫抑制剂，自1991年12月开始在日本临床肾移植中使用。日本很多临床移植中心已经将咪唑立宾作为肾移植术后的常规免疫抑制药物。近年来，在中国也被用作肾移植的抗排斥药物。与硫唑嘌呤相比，咪唑立宾具有较小的肝毒性和骨髓抑制。其主要不良反应为胃肠道反应、血液系统紊乱和过敏症状，偶有骨髓功能障碍和急性肾功能衰竭。环磷酰胺别名“爱德粉；巨蟹是明星；一个道生；环磷酰胺芥子气”，因为在被激活前没有作用，所以与氮芥不同，它没有局部起泡和刺激，不会引起局部坏死或静脉炎。“胃肠道反应比氮芥轻，表现为厌食和恶心。大剂量注射也会引起呕吐，但不严重。脱发较为常见，一般在服药后3 ~ 4周出现，停药后可再生。骨髓抑制：白细胞的减少远比血小板明显。本品引起的骨髓抑制虽常见，但一般较易恢复。中毒性膀胱炎：是一种独特的毒性反应，注射大剂量时可见。主要是由于其水解产物在膀胱内浓缩，引起膀胱刺激症状和少尿、血尿、蛋白尿等。肝功能损害常见，原发性肝病患者慎用。少数患者仍可出现头晕、焦虑、幻觉等不良反应。长期应用可引起男性睾丸萎缩、精子缺乏、女性闭经、卵巢纤维化、畸胎瘤等。孕妇禁用。偶尔胃溃疡，出血等。

三、雷帕霉素 的资料

定义：一种新的大环内酯类免疫抑制药物。通过与相应的亲免素RMBP结合，抑制细胞周期的G0和G1期，阻断G1进入S期，其作用有：抑制T、B细胞增殖；抑制白细胞介素-6和干扰素-诱导的淋巴细胞增殖；抑制IgG和供体特异性抗体(细胞毒抗体)的产生；抑制单核细胞增殖。可用于抗移植排斥和治疗自身免疫性疾病如类风湿性关节炎和红斑狼疮。

结构雷帕霉素分子式为C51H79NO13，分子量为991KD。白色固体晶体，熔点183-185。亲脂性，溶于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿等有机溶剂，微溶于水，几乎不溶于乙醚。从目前的动物实验和临床应用来看，雷帕霉素是一种疗效好、毒性低、无肾毒性的新型免疫抑制剂。

作用机制雷帕霉素阻断通过不同细胞因子受体的信号转导，并阻断T淋巴细胞和其他细胞从G1期到S期的过程。雷帕霉素可以阻断T淋巴细胞和B淋巴细胞的钙依赖性和非钙依赖性信号转导通路。与FK506一样，雷帕霉素与相同的免疫亲和蛋白fkbp12结合，形成RAPA-FKBP12复合物，不能与钙调素结合，雷帕霉素不抑制T细胞的早期活化，也不直接减少细胞因子的合成。该复合物的目标蛋白首先在酵母中被鉴定，它们被称为TOR1和TOR2。

研究发现，雷帕霉素可以抑制70-KDaS6激酶(p70S6K)的活性，该激酶与细胞周期中蛋白质的表达有关。

是复活节岛土壤中细菌的分泌物。

许多关键的不同细胞过程密切相关。然而，在无细胞系统中，RAPA-PKBP复合物不抑制P706k的活性，即RAPA-PKBP复合物与P706k之间没有直接的相互作用。因此，推测雷帕霉素可能作用于P706k之前的过程，抑制其他激酶或激活磷酸酶。因此，雷帕霉素至少抑制两种底物：促进蛋白质合成的S6核糖体蛋白，诱导增殖核抗原(NPA)。雷帕霉素是DNA聚合酶的必要过程因子，在细胞进入S期的过程中也是需要的。

药物分布和代谢的临床应用小剂量激素雷帕霉素可用于治疗FSGS。雷帕霉素在动物实验和临床应用中有多种给药途径，如腹腔注射、静脉注射和口服给药。口服后约1.5-2小时可达高峰。肾移植受者口服后的平均生物利用度为15%，半衰期为62小时。药物吸收到血液中后，95%分布在红细胞中，在血浆中的含量只有3%，游离状态的药物很少。因此，在临床上采用全血样品来监测雷帕霉素的血浆浓度。血药的Cmax和AUC值与剂量成正比。检测血浆浓度的最佳方法是高效液相色谱法(HPLC ),其具有高灵敏度。Serkova等人检测到雷帕霉素在组织中的分布以胆囊、胰腺、移植肺、小脑、肾脏和脾脏最高。雷帕霉素在人体中的浓度在肺、心脏、肾脏、胰腺、脾脏、肝脏和其他器官中较高。RAPA主要由细胞色素P450系统代谢，并通过胆汁排泄，因此影响细胞色素P450系统的药物可以影响雷帕霉素的药代动力学。

临床应用效果在大量动物实验证实雷帕霉素是一种安全有效的新型免疫移植剂后，从2000年开始进行了大量的临床观察。目前(2010年)已经进行了第三次临床试验。将RAPA联合MMF或氮杂类和类固醇与CsA和FK506或雷帕霉素联合CsA或FK506进行比较，探讨联合用药的疗效。Kahan教授在一项多中心II期临床试验中将149名肾移植患者随机分为6组。三组分别为安慰剂、1或3mg/m2/天雷帕霉素联合类固醇和全剂量CsA，三组为移植后前6个月雷帕霉素联合类固醇和目标血药浓度50% CsA。病理证实的急性排斥反应在安慰剂组为30.0%1、3mg/m2/天，在雷帕霉素和CsA组为8.5%(P=0.028)。接受雷帕霉素和减量CsA治疗的患者急性排斥反应较低，一年内各组患者和移植物的存活RAPA无显著差异。雷帕霉素的应用没有增加环孢素的副作用。肝移植后部分患者出现肝纤维化，可能是抗排斥治疗引起的。有学者观察到雷帕霉素可以抑制大鼠模型细胞外基质的沉积，降低血小板生长因子，从而减少肝星状细胞的增殖，但没有明确的证据表明RAPA是否也能抑制人体移植肝的纤维化。慢性移植物血管病(CGVD)被定义为常规移植免疫治疗过程中的一种慢性进行性血管病变，对移植物的长期存活有很大影响。波斯顿用雷帕霉素治疗心脏移植后的CGVD动物模型。发现雷帕霉素能显著抑制移植血管周围CD4 T细胞和巨噬细胞的浸润，降低移植物抗供体抗体水平。雷帕霉素、CsA、FK506、MMF等。具有良好的协同作用，其优点是减少治疗方案中各种免疫抑制剂的用量，减少免疫抑制剂的副作用，增强免疫抑制的效果。

雷帕霉素的剂量和监测有许多治疗方案，单独给药的剂量与与CsA或FK506联合使用的剂量有很大不同。维持血药浓度也有差异。Groth等在以雷帕霉素为基础的免疫抑制疗法和以CsA为基础的免疫抑制疗法的对比研究中，雷帕霉素口服液初始剂量为16-24mg/m2/天，随后8-12mg/m2/天，持续7-10天，血药浓度稳定在30ng/ml。2个月后，调整雷帕霉素的剂量，直到血药浓度稳定在15ng/ml，全部在早晨进行。据观察，血浆药物浓度与药物毒性成正比，但其副作用是可逆的。当血药浓度降低时，副作用均有所改善。因此，Groth认为将血浆浓度保持在10-20ng/ml比较好。卡汉认为，当血液浓度大于15ng/ml时，与甘油三酯升高和血红蛋白、白细胞或血小板减少有关。当RAPA与FK506联合使用时，若维持雷帕的血药浓度在6-12ng/ml，可降低急性排斥率，且毒性较低。在一系列肝、肾和胰腺移植患者中，为预防急性排斥反应，分别给予5毫克/天的RAPA和低剂量(0.03毫克/公斤/天)的fk506，使其浓度水平维持在3-7毫微克/毫升和6-12毫微克/毫升，均取得了非常满意的移植物功能。

与CsA合用时，RAPA的用量少于单独使用。建议雷帕霉素的浓度维持在5-15ng/ml，CsA的用量也可以减少，但CsA的浓度至少维持在50-150ng/ml。目前(2010)认为雷帕霉素的半衰期长，不需要每天测量浓度。首次测定可在服药后4天进行，第1个月每周1-2次，第2个月每周1次，以后每月1次或临床有需要时，如停用或加用影响细胞色素P450系统代谢的药物，或怀疑患者未遵医嘱服药，胃肠功能紊乱，有明显毒副作用时。

副作用雷帕霉素的副作用与FK506相似。在大量的临床试验中发现，其副作用具有剂量依赖性和可逆性。未发现治疗剂量的雷帕霉素有明显的肾毒性，也未发现牙龈增生。主要副作用包括头痛、恶心、头晕、流鼻血和关节痛。实验室检查异常包括：血小板减少、白细胞减少、血红蛋白减少、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高血糖、肝酶升高(SGOT、SGPT)、乳酸脱氢酶升高、低钾血症、低镁血症等。也有报道称，服用雷帕霉素可导致眼睑水肿，血浆磷酸盐水平低的原因被认为是基于雷帕霉素的免疫抑制疗法延长了移植肾对磷酸盐的排泄。像其他免疫抑制剂一样，RAPA增加了感染的机会，据报道，特别是有增加肺炎的趋势，但在其他机会性感染和CsA的发生之间没有显著差异。

新用途美国德克萨斯大学的最新研究表明，雷帕霉素可用于治疗阿尔茨海默病，该药物成分也存在于复活节岛土壤中细菌的分泌物中。

2010年3月，据国外媒体报道，科学家最近发现了它的另一种用途：可用于治疗阿尔茨海默病(老年痴呆症)。

实验

研究小组用含有雷帕霉素的食物喂养患有阿尔茨海默病的小鼠10周。起初，实验小鼠的年龄为6个月，对应于青壮年阶段，但它出现了记忆能力下降和脑组织损伤的症状。在实验的第10个周末，小鼠在一个名为“莫里斯水迷宫”的测试装置中接受测试，这是一个小型游泳池，可用于评估小鼠等啮齿动物的识记和记忆水平。在行为测试结束时，对小鼠大脑的分析表明，雷帕霉素具有减轻阿尔茨海默病损害的作用。

结论

德克萨斯大学健康科学中心生理学系副教授萨尔瓦托奥多博士(Dr Salvatore Oddo)表示，这是首次在动物实验中证明雷帕霉素可以恢复阿尔茨海默病的相应症状。奥多领导的研究小组发现，雷帕霉素还可以减少实验小鼠的脑组织损伤，这与人类阿尔茨海默病患者的脑损伤非常相似。奥多说：“我们的研究对于临床治疗具有重要而深远的意义。因为是美国美国食品药品监督管理局(FDA)批准的药物，估计可以在短时间内用于老年痴呆症的临床治疗。”

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